VIAGRA

Le citrate de sildénafil (dénomination commune internationale) est un médicament de la classe des Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 développé par la firme pharmaceutique Pfizer sous la marque Viagra®. Le médicament est indiqué dans l'impuissance sexuelle et l'hypertension artérielle pulmonaire

Histoire :

En 1978, Robert Furchgott a découvert une substance dans les cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins, l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium (Endothelium-derived relaxing factor, EDRF). En 1986, il avait travaillé sur le EDRF, plus précisément sur la nature et le mécanisme d'action, et a déterminé que EDRF était en fait l'oxyde nitrique (NO), un composé important dans de nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire. Cette recherche a été importante dans la mise au point pharmacologique du Viagra.

Le sildénafil fut découvert par les laboratoires Pfizer et breveté en 1996. Il empêche la destruction du monoxyde d'azote responsable de l'érection(2]. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine (une forme de maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase 1, il fut remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de repositionner le sildénafil sur cette indication, alors dépourvue de médicament. L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998 aux USA et en 1999 en Europe. Le Viagra fut donc le premier médicament dans le traitement de l'impuissance et fut un immense succès commercial. La demande était telle que dans les pays où le Viagra n'était pas commercialisé, le Viagra se retrouva en vente au marché noir parfois à plusieurs dizaines de fois son prix.

Le brevet d'exclusivité du viagra tombe vers juin 2011, on pourra espérer un médicament générique tout à fait légal beaucoup moins cher dès lors.

Monographie du produit :

Noms commerciaux

Viagra ®
Revatio ®

Classe

Antihypertenseur, vasodilatateur périphérique
Agent pour la dysfonction érectile
Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5
Dose adulte
Dysfonction érectile
25–100 mg (dose usuelle : 50 mg) per os 1 heure avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum
Hypertension pulmonaire
20 mg per os TID q6h
Dose pédiatrique
Le sildénafil n'est pas indiqué chez les enfants.
Ajustements de doses
Gériatrie (patient >65ans, dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os
Maladie hépatique (dysfonction érectile): dose initiale 25 mg per os
Maladie hépatique (hypertension pulmonaire): pas d'ajustements requis (classification Child-Pugh A et B)
Insuffisance rénale (dysfonction érectile): ClCr <30 ml/min, dose initiale 25 mg per os
Insuffisance rénale (hypertension pulmonaire): pas d'ajustements requis
Avec ritonavir (dysfonction érectile) : 25 mg per os q48h MAX.
Administration
Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (ex: erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole) et chez les patients VIH+ sous médication, si et seulement si cette médication n'est pas la combinaison connue sous le nom HAART (thérapie antirétrovirale hautement active), la dose initiale est de 25 mg par jour.

Lorsque utilisé pour la dysfonction érectile, les ajustements de doses seront nécessaires si une tachyphylaxie s'installe.

Suivi

Dysfonction érectile : fréquences et qualité de l'érection
Hypertension pulmonaire : amélioration des exercices
Hypertension pulmonaire : signes d'œdème pulmonaire
Indications selon la FDA

Dysfonction érectile
Hypertension pulmonaire
Mécanisme d'action

Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiesterases de type 5 (PDE5) à GMP cyclique dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le citrate de sildénafil augmente les concentrations de GMPc dans les cellules du muscle lisse, résultant en une relaxation et une vasodilatation. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela amène la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la circulation systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente l'effet du monoxyde d'azote (NO) en inhibant les PDE5 dans le corpus cavernosum. Lorsque la stimulation sexuelle cause une libération locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des niveaux du GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse et une augmentation de l'influx de sang dans le corpus cavernosum.

Pharmacocinétique

Voir description du médicament.

Contre-indications

Utilisation concomitante de nitrates (ex: nitroglycérine)

Hypersensibilité au sildénafil

Précautions

Déformation anatomique du pénis
Historique de saignements ou ulcère peptique actif
Maladie cardiovasculaire (ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive)
Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (ex: cimétidine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs des protéases)
Prédispositions au priapisme (ex: anémie falciforme, myélome multiple, leucémie)
Maladie hépatique
Polypharmacie antihypertensive
Insuffisance rénale
Retinitis pigmentosa ou autre anomalies rétiniennes

Effets indésirables

Communs

Dermatologique: flushing (4-10 %), rash (2 %)
Gastro-intestinal: diarrhée (4 %), dyspepsie (4-8 %)
Neurologique: étourdissements (2 %), céphalée (11-16 %)
Ophtalmique: vision anormale
Respiratoire: congestion nasale

Sévères

Cardiovasculaire : infarctus du myocarde (rare)
Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non-artérielle
ORL : troubles ou pertes de l'audition, dans les 3 jours suivants la dernière prise, réversible 1 fois sur 3 dans les deux semaines[4]
Reproduction : priapisme (rare)
Interaction médicamenteuse
Contre-indications absolues : dérivé nitré (nitroglycérine, tétranitrate de pentaerythrytol, nitroprussiate de potassium, nitrites d'alkyle, tétranitrate d'érythrityle, dinitrate d'isosorbitol, mononitrate d'isosorbitol, molsidomine)

Majeur

Atazanavir (théorique)
Cannabis (théorique)
Dihydrocodéine (probable)
Ritonavir (établi)
Mineur
Alfuzosine (probable)
Amprenavir (probable)
Bunazosine (probable)
Delavirdine (probable)
Doxazosine (probable)
Erythromycine (probable)
Fosamprenavir (probable)
Indinavir (probable)
Itraconazole (probable)
Kétoconazole (probable)
Moxisylyte (probable)
Nelfinavir (probable)
Prazosine (probable)
Rifapentine (probable)
Saquinavir (établi)
Tamsulosine (probable)
Térazosine (probable)
Trimazosine (probable)

Sources :

1. Masse molaire calculée d'après Atomic weights of the elements 2007 [archive] sur www.chem.qmul.ac.uk

2. Utilisations thérapeutiques du monoxyde d'azote

3. United States Patent and Trademark Office, Patent Terms Extended Under 35 USC §156 [archive]

4. U.S. FDA, Information for healthcare professionnals. Sildenafil (marketed as Viagra and Revatio) vardenafil (marketed as Levitra) Tadalafil (marketed as Cialis), 14 novembre 2007

.